董鄂妃深受順治寵愛，並很快懷孕了。順治十四年(1657)，她於承乾宮中產下一個男嬰，這是順治的皇四子。董鄂妃本來就受寵，此時又生了一個兒子，對於很多人來説，她就是一個威脅。而且，順治一直對皇后不滿，早就想廢皇后改立董鄂妃為後，只是苦於找不到理由。孝莊太后將一切看在眼裏，她雖然也喜歡董鄂妃的賢淑，但是在政治和家族鬥爭中，這點喜歡往往只能成為一聲歎息。
董鄂妃臨產之時，孝莊太后就已經想好了對策，她先搬到皇宮外的南苑(專供皇家冬天狩獵閲兵的地方)居住。董鄂妃生下皇子不久，孝莊太后便以自己身體不佳為由要董鄂妃前往伺候。一向恭順的董鄂妃雖然身體很虛弱，但還是前往南苑照顧孝莊太后，她的健康因此受到了很大的影響。
不久，董鄂妃受到了生命中最嚴重的打擊，她的孩子還未活到百日就夭折了。
經此人生巨痛，董鄂妃一病不起，掙扎了三年後，一代佳人終於香銷玉殞，死時“言動不亂，端坐呼佛號，噓氣而死。薨後數日，顏貌安整，儼如平時”。
董鄂妃死後，順治十分難過，為了補償身前不能立她為後的遺憾，在她死後兩天就追封其為“孝獻莊和至德宣仁温惠端敬皇后”，還親自撰寫了《端敬皇后行狀》來悼念她，關於她的好，他是“筆不勝書”，“傷悼中不能盡憶”。
董鄂妃的喪禮辦得非常隆重，順治甚至要求上至親王下到四品官，所有公主和命婦都要哭喪，“不哀者議處”，最終還是孝莊太后“力解乃已”。當時已經沒有殉葬的習俗，但是順治怕董鄂妃沒人陪伴服侍，甚至想將三十幾名宮女、太這位清朝入關後的第一位皇帝，沖齡登基，英年早逝，給後人留下了不少謎團。
監處死殉葬，後又在孝莊太后的勸阻之下，才放棄了這一想法。
董鄂妃的梓宮從皇宮移往景山觀德殿時，為她抬梓宮的都是滿洲八旗貴族中的二三品大員，這在清代也是絕無僅有的，就連皇帝的喪禮中也未見過這樣大的陣仗。然後，順治又在觀德殿裏為她舉行了一場規模很大的水陸道場，108名僧人整日誦經，21天裏經聲不斷。
按照清朝慣例，遇到國喪時，皇帝便需要用藍筆代替硃筆批奏章，直到27天后再改用硃筆。然而董鄂妃去世之後，順治竟用藍筆達4個月之久。
順治本來就體弱多病，在痛失愛子與最重要的人生伴侶之後，他也垮了。幾個月後，正值元旦之際，四處都在張燈結綵，順治卻患上了天花。
朝廷頒佈命令要求全國百姓“毋抄豆、毋點燈、毋潑水”(迷信治天花的一種辦法)，並下大赦令。然而沒幾天，順治就病逝了。還有一種傳説，説順治帝失去董鄂妃後心如死灰，不再留戀紅塵，於是選擇出家為僧。
