蒙恬最初作過掌理司法文書的官吏，《史記·白起王翦列傳》記載蒙恬在前224年作為李信的副手，一起帶兵二十萬攻楚，獨自帶領一支分遣隊攻克楚國的寢丘(今安徽臨泉)，李信在攻破鄢(今河南鄢陵)後，引兵向西，與蒙恬在城父(今河南寶豐縣東)會合，不久李信軍被楚軍擊破，秦始皇複用王翦為將，蒙恬父蒙武為裨將軍帶兵六十萬攻楚。
始皇二十六年(前221年)因為出身將門被秦始皇起用為將軍，攻齊國大勝，後任內史。
秦國統一六國兼併天下後，秦始皇三十三年(前214年)，蒙恬奉命率30萬大軍北擊匈奴，次年收復河南地(今內蒙古河套南伊克昭盟一帶)，擊退匈奴700餘里。
屯兵上郡(今陝西榆林東南)，自榆中(今內蒙古伊金霍洛旗以北)至陰山，設三十四縣，又渡過黃河，佔據陽山，遷徙人民充實邊縣，其後修築西起隴西的臨洮(今甘肅岷縣)，東至遼東(今遼寧境內)的萬里長城。
把原燕、趙、秦5000餘里舊長城連為一體，長城利用地形，籍着天險，設置要塞，有力的遏制了匈奴的南進，後受遣為秦始皇巡遊天下開直道。
從九原郡(今內蒙包頭市西南)直達甘泉宮，截斷山脈，填塞深谷，全長一千八百里，可惜沒有修竣完工，蒙恬駐守上郡十多年，威震匈奴。
蒙毅法治嚴明，從不偏護權貴，滿朝文武，無人敢與之爭鋒，某日，內侍趙高犯有大罪，蒙毅依法判其死罪，除去他的宦職，但卻被秦始皇給赦免了，從此時起，蒙氏兄弟便成了趙高的心病。
