公元前108年(元封三年)，漢武帝命趙破奴率軍進攻樓蘭、車師，並在酒泉(甘肅酒泉)至玉門關一帶設立亭障，作為供應糧草的驛站和防守的哨所。公元前104年(太初元年)漢武帝派李廣利出征大宛，擊敗大宛後，西域的交通更加通順。西漢又在樓蘭、渠犁(新疆塔里木河北)、輪台(新疆庫車縣東)等地設校尉管理屯田，這是漢在西域最早設置的軍事和行政機構，為後來設西域都護創造了條件。
公元前60年(神爵二年)，匈奴內亂，日逐王降漢，匈奴在西域的影響日益縮小。漢宣帝乃任命鄭吉為西域都護，治所在烏壘城(今新疆輪台縣境)。都護是西漢中央駐西域的最高長官，從此，西漢在西域的統治完全確立。漢對西域有權冊封國王，頒賜官吏印信，調軍徵糧。這説明，遠在二千年前，原來包括巴爾喀什湖以東、以南的新疆地區已成為中國的一部分。
自張騫通西域後，漢族人民與西域各族人民的經濟文化聯繫日益密切，中原地區的先進技術不斷地傳入西域，如中原的井渠法和穿井技術對西域的影響很廣泛。井渠法對土壤多沙的西域非常適應，後來流行於西北地區，稱為坎兒井。此外絲織品、漆器等精美的手工業品大量向西域行銷。西域人民也把自己的生產經驗和創造，如繁殖和飼養牲畜的方法、種植瓜果蔬菜和豆類的技術傳到了內地，豐富了漢族人民的經濟文化生活。
