漢武帝時，張騫到達西域時，於公元前129～前128年間抵達帕米爾高原以西，首先到達大宛，大宛早就聽説漢朝富有，期望同漢朝建立直接的聯繫，大宛王聽説張騫此行目的後，遂派嚮導和譯人將張騫護送到了康居。據他歸國後説，當時大宛大小屬邑有七十多個，人口有幾十萬，是一個農牧業興盛的國家，產稻、麥、葡萄、苜蓿，尤以出汗血馬著稱。大宛西北鄰康居，西南鄰大月氏、大夏，東北臨烏孫，東行經帕米爾的特洛克山口可達疏勒，在當時東西交通上佔有相當重要的位置。大宛久聞漢朝富饒，欲通不得，見漢使來到，深表歡迎。
漢武帝聽説大宛出產好馬，於太初元年(公元前104年)命使臣攜帶金帛去換取，由於雙方意見衝突，換馬不成，使臣也被殺害。武帝怒，命大將軍李廣利率兵往討。初征不利，至大宛東境鬱成即戰敗。武帝命發兵運糧再西討，於太初四年攻克其首都，殺大宛王毋寡，另立國王，從此大宛服屬漢朝。大宛首都貴山城，或以為位於錫爾河上游支流上的卡散，或以為是俱戰提;貳師城可能是今烏勒塔白。學界對此兩地的今地名問題，尚有分歧意見。大宛國直至魏、晉時仍在故地。
前130年左右，漢朝大使張騫出使西域時曾來過此地，並於中國《史記》、《漢書》都有記載。中國史書中記載，大宛擁有相當規模的城市文明，當地居民五官多有高加索人種的特徵，並居住在城牆環繞的都市中，風俗與南方大夏相同。
大宛名稱可能是亞歷山大大帝於前329年征服了帕米爾高原西部的費爾幹那盆地後，因殖民於此地的古希臘人後裔關係所取的，名稱上“宛”很可能是從古印度巴利語的耶婆那(Yavana)轉譯而來。耶婆那在當時泛稱中亞的希臘人，從愛奧尼亞人(Ionians)轉譯而來，故此，“大宛”在字義上很可能是“大愛奧尼亞”。大宛在希臘化的塞琉古帝國和巴克特里亞的統治下逐漸興盛繁榮，直到公元前160年遭到大月氏遷徙的影響，與希臘世界隔離。
在歷史上，大宛與中國之間的交流代表西方印歐民族文明首次大規模與中國文明接觸。此後，從公元前1世紀直到公元15世紀，東方與西方世界靠着絲綢之路持續交流接觸。
中亞古國，位於帕米爾高原的西麓，今中亞的費爾幹納盆地一帶，地處東西方陸路交通要地，首都貴山城(一説即卡薩，一説即俱戰堤)，原始居民以東伊朗語族的塞種人為主。希臘-巴克特里亞王國最盛時曾佔有該處，在各地修築了古典希臘式堡壘。漢武帝時，張騫西使大月氏，首先到達大宛。當時大宛有大小屬邑七十餘城，人口數十萬，農業和畜牧業興盛，產稻﹑麥﹑苜蓿﹑葡萄等，葡萄多用於釀酒，富人藏酒至萬石，且以出汗血馬著稱。後張騫使烏孫時，又曾遣副使使大宛。武帝聞大宛有良馬在貳師城(今蘇聯烏臘提尤別)，遣使者持千金及金馬去換良馬。因雙方意見相左，換馬不成，使臣亦被殺。武帝乃於太初元年(公元前104年)拜李廣利為貳師將軍率軍往討。李廣利至大宛東邊屬邑鬱成(今奧希)，攻不能下，敗退敦煌。武帝再增兵添糧，困大宛都城40余天。太初四年，大宛貴族殺大宛王毋寡求和，李廣利許之，得良馬數十匹，中馬以下三千餘匹，立親漢貴族昧蔡為大宛王而歸。歲餘，大宛貴族殺昧蔡，立毋寡弟蟬封為王，遣子質於漢。此後，大宛服屬於漢。
東漢時，一度臣服於莎車。西晉太康六年(285)，武帝使楊顥拜其王藍庾為大宛王。藍庾卒，其子摩之立，遣使貢汗血馬。南北朝以降，大宛為昭武九姓統治，史稱破洛那﹑鈸汗﹑鈸汗那等。唐代稱其為寧遠國，或拔汗那。明清時為浩罕汗國。
希臘化時期
亞歷山大大帝於前329年征服費爾干納，並在費爾幹納盆地南方，錫爾河南岸建造絕域亞歷山大里亞城，位置在今日塔吉克的苦盞。絕域亞歷山大里亞城城牆周長總計6公里，亞歷山大如同他其他建造的同名城市一樣，安置許多退役老兵和希臘僱傭兵在城內定居，希望作為國境外圍聚點和日後遠征的前進基地。
亞歷山大逝世後，整個巴克特里亞、中亞河中地區和費爾乾地區還在希臘化塞琉古帝國手中，直到約前250年，巴克特里亞總督狄奧多特一世宣佈獨立，脱離塞琉古帝國，建立大夏，大宛才落入大夏的統治。
大夏統治期間
(前250年–前160年)大夏歐西德莫斯一世在位時，持續保持對大宛的統治，根據希臘歷史學家斯特拉波記載，此時希臘人統治大宛的國境超過亞歷山大時期，使國境拓展到絲國和弗林尼相接。推測可能擴張到今日中國新疆境內的喀什噶爾一帶，在新疆天山北麓一帶也發現許多希臘特色的小雕像。
歷史學家龐培烏斯·特羅古斯記載，大約在公元前160年左右，大宛地區似乎遭到塞人部落入侵，在西方史書中塞人被稱為塞克(Sacae)，並敍述塞克人和其他遊牧民族入侵大夏王國。根據中國漢書記載，塞人部落原居於烏孫(今日的伊犁河河谷的伊塞克湖附近)，因大月氏在前176年遭到匈奴單于冒頓攻擊而西遷，使大月氏攻擊當地烏孫的塞人部落，並佔據其地，而塞人可能南遷到大宛。
近代歷史學家William WoodthorpeTarn認為，因當時大夏此時與南方的印度-希臘王國發生衝突，當時大夏國王歐克拉提德一世剛篡奪歐西德莫斯王朝，他和他的軍隊此時在印度作戰，之後歐克拉提德更被自己兒子謀殺，使得國家無力保衞大宛的領土，讓塞人得以佔領大宛，而後繼的赫利奧克勒斯專注於王國復甦，併入侵印度次大陸西北部，對於外圍的其他省份只得放棄。
羅馬歷史學家庫提烏斯記載，在他寫作的年代，約公元前30年時，這些希臘裔軍人的後代仍然保持着他們的希臘文化。
塞人統治期間
當西漢使節張騫約在前128年來到大宛，他提到大宛擁有高度的城市文明，且種植稻麥，然而張騫也提到大宛人善長養馬，且當地出產汗血馬，其軍隊中有為數不少的弓騎兵。
在當時大宛，可能形成遊牧的塞人階級統治農業生產的原居民。在前106年到前101年爆發漢攻大宛之戰時，漢書記載大宛王名曰“毋寡”，可能是塞人語中的常用名字(Mauakes)轉譯而來。
大月氏遷徙
根據《漢書》記載，公元前155年左右，大月氏在被烏孫的昆莫獵驕靡擊敗後，往西南遷移並經過大宛，於巴克特利亞北方的媯水北建立王庭定居，使大宛與希臘化的大夏聯繫被切斷，之後大月氏更往南擴張，於前125年左右消滅大夏王國，於印度建立貴霜帝國。
