漢成帝即位十多年，一次微服外出遊樂，來到陽阿公主府，陽阿公主把養在府中的良家女都叫出來，取悦漢成帝，趙飛燕勾人魂魄的眼神、清麗動人的歌喉、婀娜曼妙的舞姿，一下子就傾倒了成帝。漢成帝將她帶回宮。趙飛燕使個欲擒故縱之計，一連拒絕成帝三夜召幸，激起成帝征服之心，夜夜臨幸，再也離不開她。
後來聽説她還有一個妹妹趙合德，長得非常漂亮，又温柔嫵媚，連趙飛燕也自愧不如，便下令招入宮中，成帝固寵趙氏姐妹，對其它妃嬪不屑一顧，對她們的寵愛逾越了禮制，許皇后、班婕妤等人皆失寵。
趙飛燕告發許皇后姐姐蠱詛後宮有身孕的妃子，太后得知後大怒，下令徹查，許皇后因此被廢。之後漢成帝欲立趙飛燕為皇后，但太后王政君嫌棄她出身卑微不是侯門女，不同意，但其實王政君也是出身卑微的平民女。成帝先封趙飛燕的父親趙臨為成陽侯，改變她家卑微的身份。六月，封趙飛燕為皇后，封趙合德為昭儀，大赦天下。
趙飛燕成為了皇后，雖然獲得了作為女人的最顯赫地位，但成帝對她的寵愛卻漸漸不如以往，成帝更為寵愛她的妹妹趙合德。
趙飛燕姐妹雖然相繼專寵後宮十多年，但都同樣沒有子嗣，據説是姐妹二人為駐顏卻老使用息肌丸以致不孕。漢成帝也一直沒有皇子，定陶王劉欣來長安，其祖母傅太后私下以許多金銀珠寶、珍玩布帛賄賂趙飛燕姐妹，打通關節，在她們的幫助下，一直沒有子嗣的漢成帝立侄子劉欣為太子。
漢成帝在46歲的時候死於趙合德牀上，朝野震動，羣臣聲討趙氏禍水。趙合德自知難逃罪責，自殺身亡。
太子劉欣作為養子即位，是為漢哀帝，他感念趙飛燕當初擁立之功，依禮法尊趙飛燕為皇太后，封皇太后的兄弟趙欽為新成侯、皇太后的侄兒趙訢為成陽侯，趙氏一門兩侯，地位顯赫。然而幾個月後，司隸解光彈劾趙昭儀慫恿皇帝殺害許美人、中宮史曹宮所生皇子，要求追究趙氏一族的罪過。哀帝於是下令免去趙飛燕兄弟新城侯趙欽、侄兒成陽侯趙訢的爵位，貶為庶人，家屬被驅趕至遼西郡。由於哀帝得繼皇位乃趙飛燕大力促成，加上她與哀帝祖母傅太后關係密切，自然不再予以追究，趙飛燕總算能安下心來，保住了皇太后的位子，但這樣一來被太皇太后王政君和王氏家族所仇恨。
趙飛燕因為幫助成帝的侄兒劉欣即位，新帝感恩，仍舊尊她為皇太后。期間，有大臣説趙昭儀罪甚大，家屬要連坐，矛頭直指趙飛燕，哀帝沒有處理。
元壽二年六月，哀帝崩逝。與哀帝不睦的王氏外戚集團東山再起，哀帝寵臣和外戚遭到了嚴厲的打擊，傅太后丁太后被挖墳，趙太后被廢，獨尊王政君。王莽挾太皇太后王政君貶皇太后為孝成皇后，徙居北宮。一個月后王莽又下詔將趙皇后和哀帝傅皇后一起貶為庶人，趕去看守自己丈夫的陵園，當天二人一同自殺，趙飛燕只比妹妹趙合德多活了六年。
