絲綢之路開啟後，越來越多的外國人和商品等進入大漢王朝。來自身毒的大象、孔雀，來自安息國的鴕鳥、獅子等，以及產自西域的瓜果，如葡萄、石榴、西瓜、無花果等，乃至琵琶等樂器都讓漢朝人大開眼界。
漢武帝也非常樂意展示大漢帝國的富足和強盛。彼時，漢武帝屢次到海邊之地視察，每次都讓外國使者跟隨其後，大凡人多的城鎮都要經過。
不過，雖然絲綢之路得以開啟，但匈奴在西域仍保有影響力，對漢朝使者和往來客商多有侵擾，西域諸國也懾於匈奴的武力，而成為匈奴人的幫兇。
為了削弱匈奴在西域的力量，也為了聯合西域諸國對付匈奴，保證絲綢之路的通暢，漢武帝對西域國家採取和戰並用、恩威並施策略，即對友好的西域國家實行“和親”，對與匈奴親密的國家則進行軍事討伐。
和親烏孫國
公元前114年，張騫在回國後的第二年即去世，但其所奠定的漢朝與西域的關係得到進一步發展。因烏孫國親近漢朝，匈奴十分生氣，因此想攻打烏孫。感到恐懼的烏孫王於公元前105年以良馬千匹為聘禮向漢求和親，希望能娶漢朝諸侯女兒做妻子，同漢朝結為兄弟。
漢武帝將江都王劉建的女兒細君公主嫁給烏孫國王。烏孫國後來成為漢朝打擊匈奴的重要基地。漢宣帝時，烏孫曾出兵5萬，協助漢軍攻打匈奴。這一切都應歸功於漢武帝的遠見卓識。
滅車師 大敗樓蘭
另一方面，漢武帝還劍指與匈奴保持關聯、且為匈奴耳目的車師國、樓蘭國、大宛國、鬱成國和輪台國。
車師國位於今天新疆吐魯番一帶，是匈奴進入西域的門户，又地處由玉門關沿絲路中段北道進入西域的交通要道，是兵家必爭之地。在張騫出使西域後，漢朝的使者往來更加頻繁，難免有些背離漢武帝之意的使者，車師國感到巨大的壓力。
此時的匈奴距西域並不遠，在匈奴的挑唆下，車師人開始對漢使不客氣起來，不僅不供應漢使飲食，而且多次派兵阻攔漢使前進的道路，殺害敢於反抗的漢使，搶劫漢朝使者的財物。
此外，車師人收了匈奴的錢後，還當上了匈奴的眼線，使漢朝使者的行蹤被匈奴掌握，因此漢使常被匈奴的騎兵劫殺。樓蘭國位於今天新疆羅布泊一帶，其所為與車師人差不多，殺害漢使，充當匈奴人的眼線。漢朝使者的生命安全得不到保障，這讓漢武帝相當憤怒。
為了保證通往西域道路的暢通無阻和遠揚軍威，漢武帝遂於公元前108年，派遣將軍趙破奴率領數萬漢軍出擊西域。匈奴人聞聽後，早早把兵撤走。
而趙破奴先以七百輕騎突襲樓蘭，生擒樓蘭王;接着又指揮數萬大軍迅速攻陷車師王城。被擊破的車師人遷至吐魯番盆地，投靠了匈奴，分佈於博格多山南北。而樓蘭王子則被送至漢王朝作人質。樓蘭同時也向匈奴送去一個王子，表示在匈奴、漢之間嚴守中立。
在滅了車師，大敗樓蘭後，漢朝從酒泉修築亭鄣，一直修到玉門關。
