《三國演義》對此的解釋可謂深入人心。在該書的第七十八回中，羅貫中詳細地描寫了曹操殺華佗的經過。
曹操為造建始殿，親自揮劍砍伐躍龍祠前的梨樹，得罪了梨樹之神，當晚做了個噩夢，驚醒之後便得了頭痛頑症，遍求良醫，均不見效。
後來，華歆向曹操舉薦了華佗，曹操立馬差人星夜將華佗請來為他看病。華佗認為曹操頭痛是因中風引起的，病根在腦袋中，不是服點湯藥就能治好的，需要先飲“麻肺湯”(按：也就是人們所熟知的“麻沸散”，是華佗發明的一種麻醉劑)，然後用利斧砍開腦袋，取出“風涎”，才可能去掉病根。
多疑的曹操以為華佗是要藉機殺他，為關羽報仇。於是他命令左右將華佗收監拷問，致使一代神醫屈死在獄中，而華佗所著的《青囊書》也因此失傳。華佗本為“士人”，入仕為官才是他的人生目標，從醫僅是“業餘愛好”。
關於華佗之死，在民間流傳最廣的就是小説《三國演義》中的記載，曹操是殺死華佗的罪魁禍首，人們把指責和謾罵都指向了曹操。但也有一種聲音認為，華佗之死，是他自己要挾曹操的結果。
